1900年，在美国旧金山唐人街，华裔印第安猎人阿鬼（王宝强 饰）与留美青年秦福（刘昊然 饰）因一场凶杀案偶然结识，误打误撞组成“唐人街神探”组合。开启了一场笑闹探案之旅……
影片根据真实历史事件改编。1927年西伯利亚快车，决定苏联和中国未来的秘密文件正在俄罗斯秘密向各地传送。普通乘客中混杂着外国情报人员和真正的暴徒，他们准备为了文件不惜一切代价。一名年轻的红军士兵和一名前沙皇特工必须联手对抗共同的敌人。